거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)은 엽산(folate) 또는 코발라민(cobalamin, 비타민 B12) 결핍으로 DNA 합성이 차단되면서, 핵은 분열하지 못한 채 세포질만 커진 거대 적아구(megaloblast)가 생성되는 상태다.
❶ 생각해 보셨나요?
빈혈 환자의 혈구 크기를 보면 대부분 작거나(소적혈구성) 정상 크기지만, 적혈구가 비정상적으로 큰 경우도 있다. 왜 어떤 빈혈에서는 세포가 커지는 것인가. 세포가 크다는 것은 무엇이 잘못된 것인가.
❷ 세포가 커지는 것은 분열하지 못하기 때문이다
정상적인 세포는 자라면서 S기(DNA 복제)를 거쳐 분열한다. 엽산과 코발라민은 이 DNA 합성 과정에 필수적인 조효소다. 두 물질이 결핍되면 DNA 복제가 멈추고 세포는 분열하지 못한다. 그러나 세포질은 계속 만들어지기 때문에 핵은 작고 세포질만 비정상적으로 큰 거대적아구(megaloblast)가 형성된다.
엽산과 코발라민이 DNA 합성에 관여하는 경로
메틸기가 붙은 테트라하이드로엽산(5-methyl-tetrahydrofolate)에서 메틸기가 빠져야 테트라하이드로엽산(tetrahydrofolate, THF)이 만들어지고, THF는 티미딜산(thymidylate) 합성을 통해 DNA 원료가 된다.
이 메틸기 이동 반응에는 코발라민이 조효소로 필요하다. 동시에 호모시스테인(homocysteine)이 메싸이오닌(methionine)으로 전환되는 반응도 함께 진행된다. 결국 두 결핍 모두 이 경로를 막아 DNA 합성이 차단된다.
❸ 엽산 결핍과 코발라민 결핍을 어떻게 구별하는가
두 결핍 모두 호모시스테인이 축적되지만, 메틸말론산(methylmalonic acid, MMA)은 코발라민 결핍에서만 증가한다.
코발라민에는 메틸코발라민 외에 아데노실코발라민(adenosylcobalamin)도 있다. 아데노실코발라민은 프로피오닐 CoA에서 석시닐 CoA로 가는 반응을 촉매해 TCA 회로로 연결한다. 이 반응이 막히면 중간 물질인 메틸말론산이 쌓인다. 엽산이 없다고 이 경로가 막히지는 않는다.
따라서:
- 호모시스테인 증가만 → 엽산 결핍 가능
- 호모시스테인 + MMA 증가 → 코발라민 결핍
코발라민이 부족하면 마이엘린 수초(myelin sheath) 합성에도 문제가 생겨 신경 증상(감각 이상, 보행 장애)이 동반될 수 있다. 엽산 결핍은 신경 증상 없이 빈혈만 나타난다.
코발라민 결핍의 주요 원인
현대 사회에서 코발라민은 육류, 생선, 유제품에 충분히 들어 있어 섭취 부족은 드물다. 대부분은 흡수 장애다.
코발라민 흡수 경로는 복잡하다. 위에서 분비되는 내인성 인자(intrinsic factor)와 결합해 회장 말단(terminal ileum)에서 흡수된다. 분리와 결합을 위해 췌장 효소도 필요하다. 따라서 위 절제술, 악성 빈혈(pernicious anemia, 내인성 인자에 대한 자가항체), 회장 절제, 췌장 효소 부족, 메트포르민(metformin) 장기 복용 등이 결핍을 일으킨다. 저장량이 충분해 결핍 증상이 나타나기까지 수년이 걸린다.
엽산 결핍의 주요 원인
엽산은 상부 공장(jejunum)에서 빠르게 흡수되고 체내 저장량이 적어, 섭취를 중단하면 3~4개월 내에 결핍이 발생한다. 섭취 부족(노인, 알코올 의존, 인스턴트 식품 위주 식이)이 주된 원인이다. 임신 중에는 요구량이 증가한다.
❹ 위 절제술 후 빈혈이 생겼다면 무조건 코발라민 결핍인가
위 절제술 후 빈혈이 발생하면 코발라민 결핍(거대적아구성 빈혈)을 먼저 떠올리기 쉽다. 그러나 실제로는 철 결핍 빈혈(iron deficiency anemia, IDA)이 훨씬 흔하다. 코발라민은 저장량이 방대해 위 절제 후 수년이 지나도 결핍이 나타나지 않는 반면, 철은 1~2년 사이에 결핍될 수 있다.
위 절제술 후 빈혈에서는 MCV를 먼저 확인하고 소적혈구성(microcytic)이면 철 결핍을 우선 평가한다. 대적혈구성(macrocytic)이라면 코발라민·엽산 결핍을 검토한다.
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