B형 간염 바이러스(HBV)는 DNA 바이러스임에도 RNA를 거쳐 역전사(reverse transcription)로 복제되며, 이 과정에서 생겨나는 두 가지 DNA 형태가 만성 감염의 완치를 어렵게 만드는 핵심 원인이다.
❶ 생각해 보셨나요?
B형 간염은 항바이러스제로 어느 정도 조절할 수 있지만 ‘완치’는 매우 드문 일입니다. DNA 바이러스인데 왜 완전히 제거하기가 이렇게 어려울까요?
❷ 바이러스의 구조와 증식 경로
HBV는 구형의 DNA 바이러스입니다. 다른 간염 바이러스(A·C·D형)가 모두 RNA 바이러스인 것과 달리 HBV만 DNA 바이러스입니다.
바이러스 구조는 두 층으로 되어 있습니다.
- 외피(envelope): HBsAg(B형 간염 표면 항원, hepatitis B surface antigen)으로 구성. 크기가 다른 세 종류(large·middle·small)가 있으며 모두 HBsAg입니다.
- 핵(core): HBcAg(core antigen), HBeAg(e antigen), HBV DNA, DNA 중합효소(polymerase)가 있습니다.
증식 경로를 순서대로 따라가 보겠습니다.
- 바이러스가 간세포 수용체 NTCP(sodium taurocholate cotransporting polypeptide)에 결합해 세포 안으로 들어옵니다.
- 외피를 벗으면 RC-DNA(relaxed circular DNA, 이완형 원형 DNA)가 남습니다.
- RC-DNA가 핵 안으로 들어가 cccDNA(covalently closed circular DNA)가 됩니다. 이것이 HBV 미니염색체(mini-chromosome)입니다.
- cccDNA에서 바이러스 RNA(pgRNA 포함)가 전사됩니다.
- pgRNA가 세포질로 나와 HBV 중합효소와 함께 캡시드(capsid)로 싸인 뒤, 역전사로 다시 RC-DNA가 됩니다. 이 효소는 DNA 중합효소이면서 역전사 효소 기능도 담당합니다.
- 표면 항원으로 포장되어 새 바이러스로 방출됩니다.
cccDNA와 통합 DNA(integrated DNA)가 문제다
역전사가 원활하지 않으면 RC-DNA 대신 DSL-DNA(double-stranded linear DNA, 이중가닥 선형 DNA)가 만들어집니다. DSL-DNA는 세포 핵으로 다시 들어가 숙주 염색체에 통합(integration)됩니다.
결국 cccDNA와 통합 바이러스 DNA, 두 가지가 간세포 안에 자리를 잡으면 현재 치료제로는 이를 직접 표적으로 삼기 어렵습니다. 이것이 B형 간염 완치가 어려운 이유입니다.
❸ 유전자 구조와 항원이 연결되는 방식
HBV 유전체(genome)는 S·C·P·X 네 개의 개방 해독 틀(ORF, open reading frame)로 이루어집니다.
- S ORF: 읽는 범위에 따라 small HBsAg / middle HBsAg / large HBsAg 세 종류를 만들어냅니다.
- C ORF: core만 읽으면 HBcAg, pre-core까지 함께 읽으면 HBeAg이 생성됩니다. 즉 HBcAg과 HBeAg은 같은 유전자에서 나온 결과물입니다.
- P ORF: DNA 중합효소(역전사 기능 포함)를 만듭니다.
- X ORF: HBx 항원을 만들며, 이는 trans-activator로 작용해 HBV 자신은 물론 다른 바이러스의 전사까지 활성화하고 간세포에도 영향을 미칩니다. 간세포 암종(hepatocellular carcinoma) 발생과의 연관성도 여기서 출발합니다.
❹ 결론적으로
HBV의 복제 경로를 이해하면, HBsAg이 소실되더라도 완치로 단정할 수 없는 이유를 이해할 수 있습니다. 통합된 바이러스 DNA에서 HBsAg이 계속 만들어질 수 있기 때문입니다. 치료는 cccDNA와 통합 DNA를 직접 제거하는 것이 아니라, 바이러스 복제를 억제해 새 바이러스가 나가지 못하게 막는 전략에 기반합니다.
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