메트포민은 당신생(gluconeogenesis)의 첫 단계 효소를 억제해 피루브산(pyruvate)을 축적시키고, 동시에 전자전달계를 억제해 NADH를 쌓아 젖산(lactate) 생성을 촉진한다.
❶ 생각해 보셨나요?
젖산산증(lactic acidosis)은 발생률이 10만 인년(person-year)당 6명 수준으로 매우 드물다. 하지만 사망률이 30~50%에 달한다. 드물기 때문에 간과하기 쉽고, 심각하기 때문에 반드시 알고 있어야 하는 부작용이다. 메트포민이 혈당을 낮추는 바로 그 기전이 어떤 조건에서는 이 치명적인 산증으로 이어진다.
❷ 메트포민의 당신생 억제가 젖산을 어떻게 쌓는가
메트포민의 핵심 작용은 간에서의 당신생 억제다. 당신생이란 지방산·아미노산 등 비탄수화물 재료에서 포도당을 합성하는 과정이다. 이 과정의 필수 경로는 다음과 같다.
- 피루브산(pyruvate)이 피루브산 카르복실화효소(pyruvate carboxylase)에 의해 옥살로아세트산(oxaloacetate)으로 전환된다.
- 옥살로아세트산이 미토콘드리아를 빠져나와 세포질에서 포스포에놀피루브산(PEP)이 된다.
- 이후 역방향 해당과정을 거쳐 포도당이 완성된다.
메트포민은 이 경로의 첫 단계, 즉 피루브산 카르복실화효소를 억제한다. 첫 단계가 막히면 피루브산이 옥살로아세트산으로 전환되지 못하고 쌓인다. 쌓인 피루브산은 수소 이온 하나만 받으면 젖산으로 바뀐다.
❸ 전자전달계 억제가 이 상황을 어떻게 악화시키는가
메트포민은 동시에 미토콘드리아 전자전달계(electron transport chain)도 억제한다. 전자전달계는 NADH를 소비해 ATP를 만드는 마지막 단계다. 이것이 억제되면 두 가지 결과가 생긴다.
- ATP 생성이 감소한다.
- NADH가 소비되지 못하고 축적된다.
쌓인 피루브산과 쌓인 NADH가 만나면 젖산이 더 잘 만들어진다(피루브산 + NADH → 젖산 + NAD+). 즉 두 기전이 같은 방향으로 작용해 젖산 축적을 가속한다.
일반적인 용량에서는 이 효과가 미미하다. 그러나 만성 콩팥병(CKD)이 있으면 메트포민이 신장을 통해 원형 그대로 배설되어야 하는데 배설이 지연되면서 혈중 농도가 올라가고, 젖산 축적 위험이 높아진다.
임상 사례로 보는 경과
메트포민 500 mg을 하루 한 알 복용하던 40대 여성이 과량 복용(35,000 mg)으로 응급실에 내원한 사례에서, 초기 ABG는 pH 7.36으로 크게 이상하지 않았으나 3시간 후 pH가 급격히 저하되고 젖산이 17.5 mmol/L까지 상승했다. 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 투여에도 반응하지 않아 40시간의 투석으로 젖산과 메트포민을 함께 제거한 후 회복되었다.
❹ 결국 어떤 환자에서 주의해야 하는가
CKD로 사구체여과율(GFR)이 감소한 환자에서는 메트포민을 감량하거나 중단해야 하는 것이 이 때문이다. 구체적인 기준은 eGFR 수치로 판단한다.
조영제 검사, 수술 등 신기능이 일시적으로 저하될 수 있는 상황 전후에도 메트포민을 중단하는 이유가 동일하다. 배설이 줄면 혈중 농도가 올라가고, 젖산산증 위험이 높아진다.
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