메트포르민은 미토콘드리아 기능을 억제해 젖산 생성을 늘리며, 신장 기능이 저하되면 약물이 축적되어 젖산산증(lactic acidosis) 위험이 높아진다.
❶ 생각해 보셨나요?
메트포르민(metformin)은 당뇨 치료의 1차 약이다. 효과도 좋고 심혈관 보호 효과도 있다. 그런데 신장 기능이 나빠지면 쓰지 말라고 한다. 왜 그럴까?
부작용이라고 해서 단순히 외워두는 경우가 많은데, 실제로 어떤 경로로 이 일이 생기는지를 알면 어떤 환자에게 조심해야 하는지가 훨씬 분명해진다.
❷ 메트포르민이 간세포에서 하는 일은 무엇인가
간세포 안으로 메트포르민이 들어오면 미토콘드리아(mitochondria)의 기능을 억제한다.
미토콘드리아는 세포의 에너지 공장이다. 여기서 ATP(adenosine triphosphate)가 만들어진다. 미토콘드리아 기능이 떨어지면 ATP가 줄고 AMP가 늘어난다. AMP가 높아지면 AMPK(AMP-activated protein kinase)라는 효소가 활성화된다.
AMPK는 대사를 총괄하는 효소인데, 이것이 활성화되면 포도당 대사 경로가 바뀐다.
포도당은 분해되어 피루브산(pyruvate)이 된다. 정상적으로는 피루브산이 아세틸-CoA로 전환되어 TCA 회로를 거쳐 ATP를 만든다. 그런데 AMPK가 활성화되면 피루브산이 이 경로로 가는 것이 막히고 대신 젖산(lactate)으로 전환되는 경로가 촉진된다.
즉 메트포르민 → 미토콘드리아 억제 → AMPK 활성화 → 피루브산이 젖산으로 → 젖산 축적의 경로다.
❸ 신장 기능이 나쁜 환자에게 왜 특히 위험한가
정상적인 신장 기능을 가진 사람에게서는 이 과정으로 임상적인 젖산산증이 거의 생기지 않는다.
문제는 신장 기능이 저하되면 메트포르민이 잘 배출되지 않는다는 것이다. 혈중 메트포르민 농도가 높아지면 간세포에서의 위 과정이 더 강하게 작동해 젖산이 많이 생성된다. 젖산이 충분히 축적되면 젖산산증이 생기고, 이는 사망률이 있는 심각한 상태다.
당뇨가 진행되면 합병증으로 당뇨병성 신증이 생기고 이것이 만성콩팥병(CKD)으로 이어진다. CKD 3단계부터는 메트포르민 사용을 조심하거나 중단해야 한다. 당뇨 때문에 생긴 신장 합병증 때문에 당뇨를 가장 잘 치료하는 약을 쓸 수 없게 되는 안타까운 상황이다.
❹ 결국
실제로 메트포르민으로 인한 젖산산증은 매우 드물다(10만 명당 10명 미만). 최근에는 이 기준이 너무 엄격하다는 연구도 나오고 있어서, CKD 3A까지는 사용 가능하다는 의견도 있다. 그러나 현재까지는 CKD 3단계 이상에서 사용을 제한하는 원칙이 유지되고 있다.
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