약제 내성이 생기면 유전자 장벽(genetic barrier)이 높은 테노포비어(tenofovir)로 전환하는 것이 원칙이며, 면역 억제 치료 전에는 series-HBV 활성화(reactivation) 위험을 반드시 선제적으로 평가하고 항바이러스제를 예방적으로 투여해야 한다.
❶ 생각해 보셨나요?
B형간염 항바이러스제는 다 비슷비슷한 약이 아닌가. 하나가 안 들으면 다른 걸 쓰면 되고, 두 개를 같이 쓰면 더 잘 듣는 것이 아닌가. 이 직관은 series-HBV 항바이러스 치료에서 그리 간단하게 성립하지 않는다.
❷ 약제 내성은 왜 생기고 어떻게 다루는가
유전자 장벽(genetic barrier)이란 내성이 발현되기까지 필요한 돌연변이의 수를 의미한다. 라미부딘(lamivudine)은 유전자 장벽이 낮아 내성이 빠르게 발생하고, 엔테카비어(entecavir)와 테노포비어(tenofovir)는 장벽이 높다.
문제는 순차 치료(sequential treatment)다. 라미부딘을 쓰다가 내성이 생긴 뒤 엔테카비어로 바꾸면, 라미부딘 내성 돌연변이가 엔테카비어 내성도 쉽게 유발한다. 이를 교차 내성(cross resistance)이라 한다. 이 때문에 처음부터 유전자 장벽이 높은 단독 약제를 사용하는 것이 원칙이다.
이미 내성이 발생한 경우의 대응은 단순하다. 라미부딘 내성, 엔테카비어 내성, 아데포비어(adefovir) 내성, 다약제 내성 — 어느 경우에든 테노포비어 단독으로 전환하면 대부분 해결된다. 테노포비어 내성이 발생한 경우에만 엔테카비어를 추가하거나, 다약제 내성에서는 두 약제 병용을 고려한다.
❸ 면역 억제 상태에서 series-HBV 활성화는 언제 일어나는가
항암 치료, 면역 표적 치료, 면역 조절 치료 등은 숙주 면역을 억제한다. 이때 잠복해 있던 HBV가 복제를 재개하는 것이 series-HBV 재활성화(reactivation)다. 간부전으로 이어질 수 있어 치명적이다.
위험도는 면역 억제 강도에 따라 구분한다. 리툭시맙(rituximab)처럼 B세포를 고갈시키는 약제나 조혈모세포 이식(hematopoietic stem cell transplantation)은 고위험에 해당한다. 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 고용량 스테로이드(프레드니솔론 20 mg/일 이상을 4주 이상), TNF-α 억제제(infliximab 등)도 예방적 항바이러스 투여 대상이다.
HBsAg 양성인 환자는 고위험·중등도 위험 면역 억제 치료 시 예방적 항바이러스제를 사용한다. 드문 경우지만 HBsAg 음성이면서 anti-HBc IgG만 양성인 과거 감염자도, 리툭시맙 사용 시에는 재활성화 가능성이 있으므로 예방 투여를 고려한다.
이 내용은 B형간염 단원뿐 아니라 염증성 장질환, 혈액종양학 단원에서도 반복해서 등장하는 임상 핵심 사항이다.
❹ 수직 감염 예방은 어떻게 하는가
우리나라 만성 B형간염의 대부분은 수직 감염(모자 간 전파)에서 비롯된다. 출생 직후 백신과 B형간염 면역글로불린(HBIG)을 함께 투여하면 약 97%를 예방할 수 있다. 그러나 나머지 약 2.8%는 예방에 실패한다.
실패의 주된 원인은 산모의 series-HBV DNA 수치가 매우 높은 경우다. 이때는 임신 2432주에 테노포비어(TDF) 300 mg을 시작해 분만 후 212주까지 투여하면 수직 감염을 추가로 억제할 수 있다. 국내 급여 기준은 series-HBV DNA 100만 copies/mL 이상이다. 페그인터페론(pegylated interferon)은 기형 유발 위험으로 임산부에서 금기다.
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